Nguồn tin chính về cuộc đời của Psellos đều xuất phát từ các tác phẩm của riêng ông, trong đó có những đoạn tự truyện phong phú. Mikhael Psellos có lẽ chào đời tại kinh thành Constantinopolis. Gia tộc Psellos tới từ xứ Nicomedia và theo như lời khai của ông, có tính đến những thành viên thuộc tầng lớp chấp chính quan và giới tinh hoa patrikios trong số tổ tiên của mình, nhưng gia đình ông không thực sự sung túc. Tên rửa tội của ông là Konstantinos; Mikhael là pháp danh mà ông đã chọn khi bước chân vào tu viện sống nốt phần đời còn lại. Psellos ('người nói cà lăm') có thể là một cái biệt danh đề cập đến khiếm khuyết về khả năng ăn nói.

Michael Psellos lúc nhỏ được dạy dỗ chu đáo ở Constantinopolis. Psellos được mô tả là có bề ngoài giống cha, đẹp trai và "mỏng như một cây bách". Vào khoảng mười tuổi, gia đình không còn khả năng chi cho việc học tập của ông, ông được gửi ra ngoài kinh đô làm thư ký cho một viên quan tòa cấp tỉnh, nhằm phụ giúp gia đình kiếm tiền tạo dựng của hồi môn cho chị gái đi lấy chồng. Khi cô chị gái qua đời, ông quyết định bỏ việc và trở về Constantinopolis tiếp tục theo đuổi việc học hành. Trong khi đang theo học Ioannes Mauropous, ông tình cờ gặp được Thượng phụ Konstantinos Leichoudes và Ioannes Xiphilinos, và vị hoàng đế sau này Konstantinos X Doukas. Đôi lúc, ông còn đi công tác tại các tỉnh một lần nữa để rồi giờ đây tự mình ra làm thẩm phán.[1] Thỉnh thoảng trước năm 1042 ông lại quay về Constantinopolis giữ một chức vụ thấp tại triều đình kiểu như Thư ký (ὑπογραμματεύς) Nội cung. Kể từ đó sự nghiệp của ông bắt đầu lên như diều gặp gió. Ông trở thành cố vấn chính trị có ảnh hưởng đến hoàng đế Konstantinos IX Monomachos (trị vì 1042–1055). Suốt thời gian này, ông còn là giáo sư hàng đầu tại trường Đại học Constantinopolis, được vinh dự mang danh hiệu "Thầy các Triết gia" (ὕπατος τῶν φιλοσόφων).

Đến cuối thời Monomachos, Psellos tự nhận thấy bản thân phải chịu đựng sức ép về mặt chính trị vì một số nguyên do nào đó nên sau cùng đã quyết định rời khỏi chốn cung đình, bước chân vào Tu viện Olympus trên núi Olympus xứ Bithynia năm 1054. Sau khi Monomachos băng hà, người kế vị là Theodora (trị vì 1055–1056) đã sớm gọi ông về triều bàn định chính sự. Suốt những năm tháng về sau, ông vẫn hoạt động chính trị, đóng vai trò là cố vấn chính trị cấp cao cho một số vị hoàng đế kế tiếp. Ông cũng đóng một vai trò quyết định về mặt chính trị trong việc chuyển giao quyền hành từ Mikhael VI sang Isaakios I Komnenos năm 1057; rồi từ Isaakios Komnenos sang Konstantinos X Doukas (1059); và sau đó một lần nữa từ Romanos IV Diogenes tới Mikhael VII Doukas (1071). Psellos có hồi làm thị giảng cho Mikhael dưới thời phụ hoàng Konstantinos, và từng đóng một vai trò quan trọng trong việc giúp Mikhael lên nắm quyền chống lại kẻ đối địch và người cha dượng Romanos, Psellos có lẽ còn nuôi hy vọng vào địa vị gây dựng thanh thế hơn nữa trong vai trò của một người thầy và cố vấn tin cậy. Tuy vậy, Mikhael xem chừng ít có khuynh hướng che chở cho thầy dạy cũ và nhất là từ sau giữa thập niên 1070 chẳng có thêm thông tin gì về bất kỳ vai trò nào của Psellos trong triều đình. Ngay cả những bản tự sự của Psellos đều chấm dứt vào thời điểm này, có rất ít thông tin đáng tin cậy về những năm tháng cuối đời của ông. Một số học giả tin rằng Psellos lại phải lui về ẩn cư tại một tu viện suốt quãng đời còn lại trong thập niên 1070.[2] Căn cứ vào lời nhận xét từ người bạn của Psellos là sử gia Ioannes Zonaras, hầu hết các học giả đều tin rằng Psellos đã qua đời ngay sau khi Mikhael VII bị truất ngôi vào năm 1078,[3] dù có một số học giả cũng đề xuất những niên đại sau này.[4] Người ta chỉ biết được là Theophylaktos xứ Bulgaria có viết một bức thư gửi cho em của Psellos nhằm an ủi ông ấy về cái chết của anh mình nói rằng, "Anh cậu chưa chết đâu, mà là về với Chúa để giải thoát cuộc đời đầy khổ ải và bệnh tật hành hạ thôi.[5]